ב-31 במרץ 1492 חתמו המלכים הקתוליים פרדיננד ואיזבלה על צו גרנדה, אשר ציווה על גירוש כל היהודים מספרד.
ב-31 במרץ 1492, בין חומות מבצר אלהמברה בגרנדה, חתמו המלכים הקתוליים פרדיננד ואיזבלה על צו הגירוש, שבועות אחדים בלבד לאחר נפילתה של ממלכת המוסלמים האחרונה בספרד. הצו ציווה על כל היהודים שלא המירו את דתם לעזוב את ממלכות קסטיליה ואראגון לפני 31 ביולי 1492, ולא — דינם מוות. הנימוק הרשמי היה למנוע מן היהודים להשפיע על הקונברסוס (יהודים מומרים) לשוב אל היהדות — אובססיה של האינקוויזיציה הספרדית, שהוקמה בשנת 1478. היהודים הועמדו בפני בחירה קורעת לב: המרת דתם לנצרות או הגלות, תוך איסור לקחת עמם זהב, כסף או אבנים יקרות.
ההיסטוריונים מעריכים כי בין 40,000 ל-100,000 יהודים בחרו בגלות, בעוד מספר גדול עוד יותר — אולי 200,000 — המיר את דתו. דרכי הגלות הוליכו את יהודי ספרד אל פורטוגל (שם גורשו שוב בשנת 1497), אל האימפריה העות'מאנית (קונסטנטינופול, סלוניקי, איזמיר), אל צפון איטליה (ליבורנו, רומא) ואל המגרב (פאס, תלמסאן, תוניס). הרב שלמה אנקאווא מטולדו נזכר כאחד מאלה שפיקחו על יציאתה של קהילת טולדו, וארגנו את מכירת הנכסים הקהילתיים ואת שמירת ספרי התורה בעת המסע.
גירוש 1492 יצר את התפוצה הספרדית, אחת הפזורות הנרחבות ביותר בתולדות עם ישראל. המילה 'ספרד', שם עברי המציין את ספרד, הפכה לסימן הזהות של כל צאצאי המגורשים. הקהילות הספרדיות התפזרו סביב הים התיכון, ונשאו עמן את תרבותן, מסורותיהן, את הלשון היהודית-ספרדית (לאדינו) ומאגר ספרותי עשיר במיוחד. עבור משפחת אנקאווא היתה לגירוש השלכה ייחודית: ענף טולדו הצטרף אל הענפים שכבר התבססו במגרב מאה שנה קודם לכן (הודות להתיישבותו של אפרים בתלמסאן בשנת 1391), וחיזק את מארג המשפחה ברחבי צפון אפריקה.
הכרוניקה של רוּאִי דה פינה, היסטוריוגרף המלך מנואל הראשון מפורטוגל, מזכירה במפורש את 'משפחת האנקהוס, אנשים בעלי ידע רב' בקרב היהודים שאולצו להמיר את דתם בפורטוגל בשנת 1497. בניגוד לספרד, פורטוגל לא הותירה את ברירת הגלות: כל היהודים הומרו בכפייה. אחדים מבני אנקאווא בפורטוגל קיימו את היהדות בסתר — ושמרו בסתר על מצוות היהדות תוך הצגת חזות נוצרית — בטרם נמלטו אל המגרב או אל האימפריה העות'מאנית בעשורים שלאחר מכן. ארכיוני האינקוויזיציה של ליסבון שומרים עקבות של התנגדות חשאית זו, ומעידים כי השם אנקאווא נותר קשור בלמדנות היהודית אף בהקשר של רדיפה קיצונית.
הגירוש מספרד מעצב מחדש את גיאוגרפיית היהדות הים-תיכונית. MMJMM ממפה את שש קהילות הקליטה במגרב (תלמסאן, והראן, פאס, תיטואן, סאלי) ואת מקלט ליבורנו האיטלקי, וכן את הסיפורים שנולדו מהם.